Lizozomal Asit Lipaz (LAL) Eksikliği


Lizozomal Asit Lipaz (LAL) Enzim Eksikliği, bir gen defekti nedeniyle bu enzim aktivitesindeki belirgin azalmaya bağlı olarak oluşan, bir lizozomal depo hastalığıdır. Yeni doğanları etkileyen, erken başlangıçlı formu (Wolman hastalığı) ya da çocuklar ve yetişkinleri etkileyen geç başlangıçlı formu (Kolesteril Ester Depo Hastalığı -CESD) bulunmaktadır.

Temel olarak Karaciğer, sindirim sistemi ve kalp-damar sistemleri olmak üzere çeşitli dokular ve hücre tiplerinde yağ (lipid) substratlarının birikimiyle sonuçlanan bu hastalık grubu, sıklıkla erken ölüm ile ilişkilendirilir. Hastalık ilerlemesi hastadan hastaya farklılık gösterir ve kan yağlarında bozulmalar, karaciğer ve dalak tutulumu, karaciğer fonksiyon bozuklukları, fibroz ve siroz, karaciğer yetmezliği ve emilim bozuklukları şeklinde görülen anomalilere sebep olabilir. Bu hastalık aynı zamanda Asit Lipaz Eksikliği, Kolesterol Ester Depo Hastalığı, Asit Kolesteril Ester Hidrolaz Defekti adlarıyla da bilinmektedir.

Erken başlangıçlı LAL Enzim Eksikliği (Yenidoğanları etkileyen form: Wolman Hastalığı)

Erken başlayan LAL Enzim Eksikliği genel popülasyonda çok nadirdir ve 1:528.000 oranında görülür. LAL Eksikliği olan hastalarda, bu enzim aktivitesindeki belirgin azalma, çeşitli dokular ve hücre tiplerinde yağ (kolesteril esterleri ve trigliseridler) birikmesine neden olur. Hücre içinde lizozomlarda bu yağ birikmesi, erken baslayan formda (Wolman) temel olarak sindirim sistemi ve karaciğerin etkilenmesine yol açar. Şiddetli emilim bozukluğu, büyüme geriliği ve karaciğer yetmezliğiyle karakterizedir. Görülebilecek diğer bulgular karında şişlik, yağlı dışkılama, adrenal bezlerde kalsifikasyon ve karaciğer büyümesidir. Sindirim sisteminde, besin maddelerinin emilme kapasitesindeki belirgin azalma gibi çeşitli mekanizmalarla oluşan ‘Büyüme Geriliği’ temel klinik özelliktir ve erken ölüme sebep olur. Erken başlayan LAL Eksikliği doğumdan kısa süre sonra ortaya çıkar ve LAL enzim eksikliğinin öldürücü tipidir. Devam eden kayıt çalışmaları, bu hastaların yaklaşık 1 aylıkken ‘tipik’ belirtileri gösterip, ortalama 3-4 aylık iken öldüklerini göstermektedir.

Geç Başlangıçlı LAL Enzim Eksikliği (Çocuk ve Yetişkinleri etkileyen form: Kolesteril Ester Depo Hastalığı veya CESD)

Geç başlangıçlı LAL Eksikliği, daha sık görülen LAL Enzim Eksikliği formu olmakla beraber tahmin edilen insidansı 1/40.000 ile 1/350.000 arasındadır. Yaklaşık olarak bir milyon kişide 3 ile 25 arası sıklıkla ortaya çıktığı düşünülmektedir.

Bu hastalarda karaciğer hücrelerinde yağ birikimi sonucu yağlı karaciğer gelişir. Ancak belirtiler ‘Alkolik Olmayan Yağlı Karaciğer Hastalığı’ ve ‘Siroz’ gibi başka klinikle örtüşebileceğinden dolayı tüm vakalara tanı konulamamaktadır. Hastalığın göreceli olarak erken başlangıçlı forma göre daha hafif seyretmesi dolayısıyla bir çok vakanın atlandığı düşünülmektedir.

Erken başlangıçlı forma benzer şekilde, geç başlangıçlı LAL Eksikliğinde de, LAL enzimi aktivitesindeki belirgin azalma sonucu hastalarda çeşitli dokular ve hücre tiplerinde yağ molekülleri birikir. Hastalığın erken başlayan şeklinden farklı olarak; karaciğer büyümesi ve kan yağ profili bozulması sıklıkla bu geç başlayan formun tanısından şüphelenilmesine yol açan temel anomalilerdir. Sadece karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve kan yağ profilinde bozulma şikâyetiyle tanı konmuş vakalar bulunmaktadır.

Geç başlayan formda oluşan karaciğer hastalığı, fibroz ve siroza kadar ilerleyebilir ve yaşamı tehdit eder. Bu hastalar özellikle lipid azaltan tedavilere dirençli olduklarında, kardiyovasküler komplikasyon açısından daha yüksek riske sahiptir.

Görülebilecek diğer bulgular arasında kanayan yemek borusu varisleri, hipertansiyon, şiddetli karaciğer büyümesi, karaciğer fonksiyon testleri bozulması sayılabilir.

Geç başlangıçlı LAL Eksikliğinin bulunduğu hastalar geniş bir yaş dağılımına sahiptir. (Vaka raporları 2 - 68 yaşlarında hastalar bildirmiştir) Bu hastalar temel olarak ilerleyici karaciğer hastalığı nedeni ile erken ölüm riskine sahiptir. Doğal seyri tam olarak anlamak için ek araştırmalar gerekse de çalışmalar bu hastalarda yaşam beklentisinin önemli ölçüde azaldığına işaret etmektedir. Kolesteril Ester Depo Hastalığı, LAL eksikliğinin hafif formu olarak nitelense de hastalığın ilerleyen dönemlerinde ciddi karaciğer komplikasyonlarına sebep olmaktadır.

LAL Enzim Eksikliği Tanısı Nasıl Konur?

LAL Enzim eksikliğinin tanısı, birçok lizozomal depo hastalığı gibi, kanda enzim aktivitesi ölçülerek ya da kuru-kan örnekleme yöntemi ile konulabilmektedir. Uygulaması çok kolay bir yöntem olan DBS (Dried Blood Spot-kuru kan), hastanın parmak ucundan Guthrie kâğıdına alınan 5 damla kanın, kurutulması sonrası test edilmesi suretiyle yapılır. Ayrıca ülkemizde Gazi Üniversitesi Metabolizma Laboratuarında LAL Eksikliği tanısı kandan enzimatik analiz yapılarak da konulabilmektedir.

LAL Eksikliği Tedavisi

LAL Eksikliği için henüz onaylanmış bir tedavi yoktur. LAL Enzimi, laboratuvar koşullarında üretilmiş, enzim replasman tedavisi şeklinde, şu anda klinik araştırmalar aracılığı ile kullanılmaya başlanmıştır.

Öldürücü olan erken başlangıçlı formda (Wolman Hastalığı) hastalığın bazı etkilerini azaltmak için besin desteği kullanılır ve kemik iliği nakli denenmiştir. Ancak mevcut veriler ışığında, tedavi almayan hastalarda erken başlangıçlı LAL Eksikliği daima öldürücüdür. Enzim replasman tedavisi almak suretiyle 2 yaşına ulaşmış Wolman hastaları (Erken başlangıçlı form) bulunmaktadır.

Geç başlayan hastalık fenotipi için (CESD) palyatif bakım ve kolesterol ve trigliseridlerden zengin gıdaların bulunmadığı diyetler yoluyla, plazma yağ düzeylerinin takibi yapılır. Statinler ve diğer lipid düşürücü tedavilerin uygulanması yoluyla, kolesterol sentezi baskılanması üzerine odaklanılır. Ancak palyatif tedavi ile altta yatan hastalık sebebi (enzim eksikliği) devam etmektedir ve hastalığın ilerlemesi devam ederek ciddi olabilecek kardiyovasküler ve karaciğerle ilgili komplikasyonlara yol açar.

2011 yılında LAL Eksikliği olan hastalarda, her iki formda, iki farklı çalışma başlatılmıştır. Erken ve Geç formda olan hastalar için olan bu 2 çalışma, 2013 yılı itibarı ile ülkemizde de 2 merkezde başlatılmıştır. (Gazi Üniversitesi ve Ege Üniversitesi Çocuk Metabolizma Bilim Dalları)

Devam eden klinik çalışmalar hakkında daha detaylı bilgiyi

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=synageva+&Search=Search adresinde bulabilirsiniz. Lütfen detaylı bilgi için hekiminize başvurunuz.

LAL Enzim Eksikliği Bilgi Kaynakları

LAL enzim eksikliği ile ilgili detaylı bilgiyi aşağıdaki web sitelerinden (İngilizce) edinebilirsiniz.

http://www.laldeficiencysource.com/

http://www.lalsolace.org/

http://www.synageva.com/

Ayrıca konu ile ilgilenen yabancı hasta derneklerinin ve metabolizma hasta derneklerinin web sitesi adreslerine de aşağıdan ulaşabilirsiniz.

* National Information Centre for Metabolic Diseases (CLIMB), http://www.climb.org.uk

* Vaincre Les Maladies Lysosomales, http://www.vml-asso.org

* National Organization for Rare Disorders, http://www.rarediseases.org

* Eurordis, http://www.eurordis.org

* American Liver Foundation, http://www.liverfoundation.org

* Lysosomal Disease Network, http://www.lysosomaldiseasenetwork.org

* American Association for the Study of Liver Diseases, http://www.aasld.org