Mps İle İlgili Hastalıklar Nelerdir ?


Mukopolisakkaridozlar lizozomal depo hastalığı olarak adlandırılan metabolizma hastalığı grubunda yer alır. Lizozomal depo hastalıkları grubunda genetik bozukluk sonucu oluşan 40’ı aşkın hastalık bulunur. Lizozom hastalıkları hücre içinde özel parçalayıcı enzimler bulunan, lizozom olarak adlandırılan organellerin işlev bozukluğu sonucu ortaya çıkan hastalık grubudur. Lizozom yaygın olarak hücrenin geri kazanım merkezi olarak tanımlanır, çünkü bu organelin içindeki parçalayıcı enzimler vücuttaki gereksinim fazlası maddeleri vücudun kullanabileceği maddelere dönüştürür.Mukopolisakkaridozlar, eklem bağları, eklem sıvısı, kemik, kıkırdak, deri ve organlara destek sağlayan bağ dokusunun ara maddesini oluşturan glikozaminoglikan adı verilen uzun şeker zincirlerinin gerektiği halde parçalanamaması sonucu vücutta birikerek kişinin dış görünümünde değişiklik, fiziksel becerilerinde ve organların gelişiminde ve işlevlerinde aksaklık oluşturan bir grup metabolizma hastalığına verilen ortak isimdir. Hastalık ender görüldüğünden toplumda çok dikkat çekmemesine karşın dünya ülkelerinin tümünde bu hastalığı yaşayan çocuklar bulunmaktadır.

Mukopolisakkaridozlu hastaların vücudundaki milyarlarca hücrede söz konusu bileşenleri parçalayacak olan enzimler ya doğuştan eksiktir ya da işlevinde aksaklık vardır. Buna bağlı olarak parçalanması gereken maddeler dokuları oluşturan hücrelerin içinde giderek birikir; kalp, kemikler, eklemler, solunum sistemi ve merkezi sinir sistemi dahil tüm vücutta hasar oluşturur. Bu yüzden doğumdan sonraki ilk aylarda genellikle hafif görülen belirtiler ve olumsuz etkiler zaman içinde giderek artar.

Mukopolisakkaridoz tip I (MPS I) ender görülen bir lizozomal depo hastalığıdır. Belirtilerin şiddetine göre üç tipe ayrılır. En ağır tipi Hurler sendromu, en hafif tipi Scheie sendromu ve ara tipi Hurler-Scheie sendromu olarak adlandırılır. Hurler ve Hurler-Scheie sendromlarının toplumdaki görülme sıklığının 0.7-1.6/100.000 ve Scheie sendromunun görülme sıklığının ise 1/500.000 olduğu tahmin edilmektedir. Ağır seyreden tipinde (Hurler sendromu ya da MPS I-H) en önemli belirti iskelet yapısındaki şekli bozuklukları ve hem kas hareketlerinde hem de zekâ gelişiminde gecikme olarak karşımıza çıkar. İlk belirtiler doğumdan 6–8 hafta sonra görülmeye başlar. Diğer belirtiler gözde katarakt, iç organlarda büyüme, kalp hastalığı, boy kısalığı, fıtık, yüz şeklinde bozulma ve vücutta kıllanmadır. İki yaşından sonra hidrosefali oluşabilir. Erişkinde başlayan tipinde (Scheie sendromu ya da MPS I-S) genelde boy normale yakındır ve zekâ geriliği görülmez. Tipik belirtileri eklem sertliği, katarakt, el bileğinde sinir sıkışması ve iskelet yapısında hafif değişikliklerdir. Kalpteki aort kapağında bozukluk bulunabilir. Boyun bölgesinde omuriliği dıştan saran zarda glikozaminoglikan birikmesine bağlı kalınlaşma omuriliğe baskı yaparak spastik felç oluşturabilir. Ara tipin bulunduğu hastalarda (Hurler-Scheie sendromu ya da MPS I-H/S) zeka normal ya da normale yakındır ancak fiziksel açıdan çeşitli derecelerde işlev kaybı bulunur. Hastalık genetik olarak çekinik gen kalıtımıyla aktarılır. Hurler sendromunda enzim hiç bulunmazken, Scheie sendromunda kısmen işlev görür. Erken tanı konması güçtür çünkü ilk belirtileri fıtık, solunum yolu enfeksiyonları gibi genel belirtilerdir. Ancak erken tedavi çok önemlidir. Biyolojik tanı idrarla atılan dermatan sülfat ve heparan sülfat miktarının artmasıyla ve vücuttaki hücrelerde (kan plazması, bağ dokusu hücreleri, kan hücreleri, v.b.) enzim eksikliğinin gösterilmesiyle konabilir. Tip VI mukopolisakkaridoz (Maroteaux-Lamy Sendromu) birçok yönden tip I mukopolisakkaridoza benzer, bununla birlikte MPS VI hastalarında zekâ geriliği oluşmaz. Tip II mukopolisakkaridozda, çoğu belirti tip I mukopolisakkaridoza benzemesine karşın tipik bulgu olarak eklem sertleşmesi izlenir. Mukopolisakkaridoz bulunan hastalarda genetik danışmanlık yardımı alınması önerilir. Mutasyon belirlenen ailelerde doğumdan önce tanı konabilmesi için enzim tayini ya da moleküler düzeyde genetik araştırmalar yapılabilir. Nedeni değil, belirtileri ortadan kaldırmaya yönelik tedavinin farklı branşlardan hekimlerin oluşturduğu bir ekip tarafından gerçekleştirilmesi gerekir. Bu gibi hastalarda riskli olmasına karşın kemik iliği nakli nakli tek tedavi olarak uygulanmaktaydı. Ancak 2003 yılından itibaren enzim tedavisine yönelik ilaçların piyasaya sürülmesiyle tedavi seçenekleri de gelişme göstermiştir. Haftalık infüzyonlar şeklinde uygulanan bu ilaçlar akciğer işlevlerinde ve eklem hareketliliğinde iyileşme oluşturmaktadır. Yaşam beklentisi Scheie sendromunda normal ya da hafif azalmış olmasına karşın Hurler sendromunda azalmakta ve ergenlik çağından önce ciddi kalp-damar ve solunum sistemi sorunlarından ötürü ölüm gerçekleşmektedir. Tedaviye erken başlanması hastalığın ilerlemesini yavaşlatır. Bununla birlikte, sinir sisteminde oluşan bozukluklara karşı etkili değildir.

Mukopolisakkaridoz tip II (MPS II) is yeni doğan erkek çocuklarda 1/72 000 ile 1/132 000 oranında görülür. Klinik tablo yaygın olarak ağır seyreder ve genellikle kas hareketleri ve zekâ sorunları ile kendini gösterir. Doğduğunda normal olan çocuklarda belirtiler yavaş ve ilerleyici şekilde gelişir. Ciddi seyreden biçimlerinin klinik bulguları arasında fıtıklar, yüz şeklinde bozukluk (büyük dil, sürekli açık tutulan ağız, kaba yüz hatları), karaciğerde ve dalakta büyüme, eklem hareketlerinde kısıtlılık, karpal tünel sendromu, cüce kalma, davranış bozuklukları ve hem zihinsel hem de hareket açısından geri kalma, sağırlık, kalp ve solunum sistemi bozuklukları, kürek kemiği ve baldırların üzerindeki deride portakal kabuğu görüntüsü bulunur. Genelde katarakt oluşmaz. Orta şiddette seyreden tiplerinde zekâ normaldir, kemik gelişim bozuklukları daha hafiftir ve yaşam süresi daha uzundur. MPS II, iduronat–2-sülfataz (IDS) enzim eksikliği sonucunda oluşur ve buna bağlı olarak dermatan sülfat (DS) and heparan sülfat (HS). MPS II dişi cinsiyette çekinik kalan tek tiptir yani teorik olarak sadece erkeklerde görülür ancak bugüne dek 12 kız çocuğunda da MPS II saptanmıştır: bu olguların çoğunda, dişi cinsiyet kromozomunun inaktivasyonunda ortaya çıkan çarpıklık mutasyonlu X kromozomunun seçilmesine yol açtığı için bu durum oluşmaktadır. Tanı konması için idrarda atılan DS ve HS düzeylerinde artış olduğunun gösterilmesi ve serum, lökosit ya da fibroblastlarda enzim eksikliğinin doğrulanması gerekir. Tanının başka sülfataz enzimlerinin eksikliği ile karışmaması için (Austin hastalığı), diğer sülfataz enzimlerinin aktivitesinin de araştırılması gerekir. Erkeklerde görülen MPS I’den ayırt edilmelidir. Kadınlardaki taşıyıcılık riski araştırılırken enzim aktivitesinin belirlenmesi çok yarar sağlamaz çünkü gelişigüzel olmayan x kromozomu inaktivasyonu ortaya çıkabilir. Bu kişilerde genetik test yapılması gerekir. Doğacak olan çocuk erkekse, doğum kesesinden alınan sıvıdaki hücrelerde IDS aktivitesi ölçülerek ya da mutasyon analizi gerçekleştirilerek doğum öncesi tanı araştırması yapılır. Belirtilere yönelik tedavi yapılabilmesine karşın zeka gelişimi üzerine etkisi olmaması nedeniyle kemik iliği nakli önerilmez. 2007 yılında AB ülkelerinde rekombinan idursülfaz enzimi replasman tedavisi uygulanmaya başlamıştır. Yapılan klinik çalışmalar bu tedaviden sonra yürüme ve solunum işlevlerinde düzelme, büyüyen karaciğer ve dalak boyutlarında normale doğru küçülme, kalpteki bozulmada düzelme olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, nörolojik bulgularda düzelme bildirilmemiştir. Hastalığın en şiddetli seyrettiği hastalarda yaşam beklentisi belirgin şekilde azalmıştır.

Mukopolisakkaridoz tip III (MPS III) zeka gelişiminde hızlı ve ağır bozulma ile seyreden lizozomal depo hastalığıdır. Hastalığın bu tipinde tanı genelde olması gerekenden daha düşük oranda konmaktadır (şekil bozukluklarının genelde çok hafif olması yüzünden); Avustralya ve Hollanda’da görülme sıklığı açısından 1/53 0000 ile 1/67 000 oranıyla en sık rastlanan MPS tipidir. Farklı alt tiplerin sıklığı ülkelere göre değişmektedir: A alt tipi is İngiltere, Avustralya ve Hollanda’da ve B alt tip Yunanistan ve Portekiz’de daha sık izlenirken, IIIC ve IIID tipleri çok daha seyrek görülür. Davranış bozuklukları (aşırı hareketlilik, saldırganlık) ve zeka bozuklukları, uyku bozuklukları va hafif, orta dismorfizm şeklindeki ilk belirtiler 2-6 yaşlar arasında ortaya çıkar. Hareket kontrolünün kaybı ve iletişim sorunları şeklinde izlenen sinir sistemi tutulumu 10 yaşına doğru belirgin hale gelir. On yaşından sonra epilepsi nöbetleri ortaya çıkar. Az sayıda hastada daha hafif seyreden biçimleri de bildirilmiştir. MPS 3 alt tiplerinin ortaya çıkmasında heparan sülfat parçalanmasından sorumlu dört enzimin eksikliği sorumludur. Bu enzimler MPS IIIA’da heparan sülfamidaz, MPS IIIB’de alfa-N-asetilglukozaminidaz, MPS IIIC için alfa-glukozaminid N-asetiltransferaz ve MPS IIID’de N-asetilglukozamin-6-sülfat sülfatazdır. MPS III tipleri çekinik kalıtım özelliği gösterir. İdrarda heparan sülfat düzeylerinin yüksek olduğu gösterilerek tanı konur. MPS III tiplerinin tanısı için hasta kişilerden alınan dokulardaki hücreler laboratuarda çoğaltılarak bunlarda hangi enzimin eksik olduğuna bakılır. Tip IIIA ve IIID ile birden fazla süffataz eksikliği bulunan hastalık olan Austin hastalığı arasında ayrım yapabilmek için diğer sülfatazın aktivitesinin de belirlenmesi zorunludur. Etkili bir tedavi bulunmadığından, doğum öncesi tanı (mutasyon analizi ya da plasenta hücreleri veya doğum kesesi hücrelerinde enzim aktivitesi ölçümü hastalığı çocuklarına aktarma riski bulunan ailelerde uygulanabilecek tek tanı seçeneğidir. Kemik iliği nakli zekâ gerilemesini yavaşlatmadığından yapılması gerekmez. Günümüzde tip IIIA ve IIIB’ye yönelik deneysel hayvan modellerinde gen tedavisi araştırılmaktadır. Çok sayıda komplikasyonla bir arada görülen nörolojik gerileme birden fazla tıp branşının ortak çalışmasını gerektiren tedavi yaklaşımlarını gerekli kılar.

Mukopolisakkaridoz tip IV (MPS IV) mukopolisakkaridoz hastalık grubuna ait başka bir lizozomal depo hastalığıdır ve omurga-kemik başı ve kemik gövdesinde gelişme kusuruyla özellik kazanır. A ve B olmak üzere iki şekli bulunur. Nüfustaki görülme sıklığı tip IVA için yaklaşık 1/250 000’dir, ancak insidans ülkelere göre büyük ölçüde değişmektedir. MPS IVB daha seyrektir. MPS IVA tanısı yürüme başlangıcı olan iki yaş civarında omurga-kemik başı ve kemik gövdesinde gelişme kusuruyla konur. İskelet deformiteleri (kamburluk, omurganın yana eğrilmesi, kuş göğsü, ön kol açısının dirsekten itibaren dışa dönük olması, uzun kemiklerde şekil bozukluğu) çocuk büyüdükçe belirginleşir. Eklemlerde aşırı esnekliğine sık eklem (diz, kalça) çıkıkları eşlik eder. İskelet tutlumu yürüme ve günlük yaşam aktivitelerini olumsuz etkilemekle kalmayıp, 8 yaş civarında büyümenin durmasına yol açarak hastanın boyunun 1-1,5 metre civarında kalmasına neden olur. Potansiyel sinir komplikasyonları iskelet şekil bozukluklarına bağlı olarak ortaya çıkar. Beş ile altı yaşlarından itibaren omurga kemiklerinde gelişme geriliği ile birlikte aşırı esneklik ilk iki boyun omurunun hareketliliğinde kusur oluşturarak omurilik sıkışması riski yaratır. İskelet dışı belirtiler arasında karaciğerde büyüme, kalp kapakçıklarında kusurlar, saç dökülmesi ve katarakt bulunur. Zeka normaldir. Klinik belirtiler tip IV B’deki belirtilere oldukça benzer ve iki tipi birbirinden klinik belirtilere göre ayırmak güç olabilir. MPS tip IV alt tiplerinden keratan sülfatı (KS) parçalamak için gereken gereken iki enzimden birinin eksik olması sorumludur: MPS IVA’da N-asetilgalaktozamin-6-sülfat sülfataz ve MPS IVB’de beta-D-galaktozidaz eksiktir. Bu enzimlerin yapımından sorumlu genlerdeki bozukluklar enzim eksikliğine yol açmaktadır. Genetik kusur her iki tipte de otozomal çekinik özellik taşır. Yani anne ve babadan gelen genlerin birinin sağlam olması durumunda hastalık belirtileri ortaya çıkmaz. Tanı idrarda atılan KS miktarındaki artışın (her zaman görülmeyebilir) ve MPS IVB’de galaktoziloligosakarid atımının gösterilmesiyle konur. Laboratuarda hastadan alınan dokulardan bağ dokusu hücrelerinin ve akyuvar hücrelerinin üretilmesi ve bunlarda enzim eksikliğinin gösterilmesiyle tanı kesinleştirilir. Enzim araştırması diğer diğer kemik-kıkırdak gelişim bozuklukları ile ilgili olasılıkların ortadan kaldırılmasını da sağlar. MPS tip IV bulunan hastalarda genel anestezi sorun yaratabilir çünkü soluk borusuna tüp takılması güçtür. Kemik iliği nakli kemik bulgulerına karşı etkili olmadığından tedavi daha çok belirtilerin giderilmesine (protez, ameliyat, boynun sabitleştirilmesi) yönelik olarak gerçekleştirilir. Günümüzde kemik dokusunu hedef alan enzimlerin laboratuar koşullarında sentezlenerek hastalara verilmesi yönünde çalışmalar yapılmaktadır. Hastalığın seyri şiddetine ve bakımın kalitesine bağlıdır.

Mukopolisakkaridoz tip VI (MPS VI) organların ileri derecede tutulduğu, zekâ gelişiminin ise normal olduğu bir mukopolisakkaridoz tipidir. Ender görülen bu MPS tipi yeni doğanlarda 1/250.000 ile 1/600.000 arasında görülür. Şiddetli seyreden tiplerinde, ilk klinik belirtiler 6-24 ay arasında görülmeye başlar ve giderek belirginleşir. Bu belirtiler yüz şeklinde bozulma (dilde büyüme, ağzın sürekli açık olması, kaba yüz hatları), eklem hareketlerinde kısıtlılık, birçok kemikte şekil bozukluğu (omurların yassı ve basık olması, kamburluk, omurganın yana eğrilmesi, kuş göğsü, dirsek açısının dışa doğru normalden fazla olması, uzun kemiklerde şekil bozuklukları), boy kısalığı (1.10 metrenin altında), karaciğerde büyüme, kalp kapakçıklarında bozukluk, kardiyomiyopati, sağırlık ve katarakt olarak karşımıza çıkabilir. Zeka gelişimi genellikle normal ya da normale yakındır ancak işitme ve görme bozuklukları öğrenme güçlüğüne yol açabilir. Belirtiler ve hastalığın şiddeti hastadan hastaya büyük ölçüde değişkenlik gösterebilir ve hastalığın omurgada, kemiklerin gövdesinde ve kemik başında bozukluklarla seyrettiği ve kalp ve solunum sisteminin etkilendiği orta ya da hafif seyirli hastalar bildirilmiştir. Hastalık lizozomlarda dermatan sülfat (DS) birikmesine neden olan N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz (arilsülfataz B olarak da adlandırılır) enziminin eksikliğine bağlıdır. Genetik kusur çekinik kalıtımla aktarılmaktadır. İdrarda DS atımının artmış olması tanı açısından şüphe uyandırır ve laboratuarda kültür ortamında üretilen hastaya ait akyuvar ve bağ dokusu hücrelerinde arilsülfataz eksikliğinin gösterilmesiyle kesinleştirilir. MPS VI’da görülene benzer biçimde organ tutulumu belirtileri veren MPS I’den ayırt edilmelidir. Hastalığa yol açan gen kusurunun hastada iki adet olması durumunda aile bireylerinde de gen kusurlarının araştırılması gerekir. Doğum öncesinde tanı amacıyla çocuk anne karnındayken alınan doğum kesesi sıvısındaki hücrelerde moleküler araştırmalar gerçekleştirilebilir ve enzim varlığı araştırılabilir. Tedavide birden fazla uzmanlık alanından hekimlerin işbirliği gerekir. Kemik iliği nakli kalp tutulumuna, kemik şekil bozukluklarına ve karaciğer büyümesine karşı etkili sonuç verir. Ancak kemik ve eklem bozuklujlarına karşı çok etkili olmaz. Günümüzde eksik N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz (galsülfataz) enziminin haftada bir damardan serum içinde verilmesiyle gerçekleştirilen tedavi kemiklerdeki belirtilere karşı etkinliğin sınırlı kalsa da tercih edilmektedir. Galsülfataz Avrupa Birliği pazarında 2006 yılından beri onay almış bir ilaç olarak bulunmaktadır.

Mukopolisakkaridoz tip VII (MPS VII) çok ender karşılaşılan bir lizozomal enzim hastalığıdır. Hastalığın ilk kez Sly tarafından tanımlandığı 1973 yılından bu yana yenidoğan döneminden başlayıp orta döneme dek ulaşan 40’tan az hasta bildirilmiştir. Bununla birlikte, hastalığın görülme sıklığı olduğundan daha az bildiriliyor olabilir, çünkü en sık gözlenen tipi tanısı atlanan ve doğum sırasında ortaya çıkan biçimidir. Klinik belirtileri çok değişkendir: hidrops fetalis ve yaşayan hastalarda ağır şekil bozuklukları, fıtıklar, karaciğer ve dalak büyümesi, çomak parmak, aşırı hipotoni ve ileri zekâ geriliğine ve boy kısalığına yol açan nörolojik bozukluklar gelişir. Öte yandan göğüs hizasında kamburlukla başvuran adolesan ya da erişkinlerde saptanan çok hafif olgular da bildirilmektedir. Hastalık, beta-D-glukuronidaz eksikliğine bağlı olarak lizozomlarda dermatan sülfat (DS), heparan sülfat (HS) ve kondroitin sülfat (KS) gibi birkaç glikozaminoglikanın birikmesi sonucu oluşur. Kusurlu gende 40’tan fazla mutasyon saptanmıştır. Hastalığın anababadan çocuklara geçişi çekinik özellik gösterir. İdrarda glikozaminoglikan (ya sadece KS ya da KS+HS+DS) atımının arttığı belirlendiğinde hastalıktan şüphelenilir. Ancak hastalığın erişkin tipinde bu bulgu bulunmayabilir. Laboratuar ortamında üretilen hastaya ait akyuvar ya da bağ dokusu hücrelerinde enzimin eksik olduğu gösterilerek tanı doğrulanır. Bu MPS tipinin ayırıcı tanısında diğer MPS tipleri ve oligosakkaridozlar yer alır. Yine laboratuar ortamında üretilen hastaya ait akyuvar ya da bağ dokusu hücrelerindeki enzim aktivitesinin belirlenmesi de hastalığa neden olan gen kusurunun kısmen etkili olduğu durumların saptanmasını sağlar. Hastada iki ayrı gen kusuru saptanması durumunda aile bireylerinin de araştırılması gerekir. Ölü doğum ya da gebeliğin tıbbi olarak sonlandırılmasının önüne geçmek için hastalığın doğumdan önce saptanması büyük önem taşımaktadır. Hastalığın etkili bir tedavisi bulunmadığından bu tür hastaların anababalarının ikinci çocuğuna yönelik doğum öncesi tanı yöntemleriyle araştırma yapılması önerilir. Hastanın ve ailesinin yaşam kalitesini yükseltmek için belirtilere yönelik tedavide birden fazla branşın birlikte çalışması gerekir. İleri yaşlarda başlayan tiplerinde ağırlıklı olarak ortopedik tedavi yürütülür. Hafif seyirli bir hastada kemik iliği nakli denenmiştir. Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen deneylerde kemik iliği nakli, gen tedavisi ve eksik enzimin dışarıdan verilmesi gibi birden fazla özgül tedavi denenmektedir. Bu araştırmalar arasında dışarıda sentezlenen enzimin hastaya verilmesi ya da hastanın laboratuar ortamında üretilen bağ dokusu hücrelerinin genetik yapısı değiştirilerek yeniden hastaya nakledilmesi gibi denemeler yer almaktadır. Doğum öncesinde ortaya çıkan tiplerinde hastalığın seyri kötüdür ve genellikle bebek rahim içinde ölür.

* Yağlı maddelerin vücutta birikmesi; otonom sinir sistemine, gözlere, böbreklere ve kardiyovasküler sisteme ciddi hasar verir.

2-Orphanet (Yazı)

3-http://www.mpssociety.org/

4-http://www.hideandseek.org/